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王博课题组在外消旋胺生物去消旋化反应取得重要进展

发布人:时间:2022-12-07浏览:

研究背景

手性胺是许多生物活性化合物的重要组成部分,过去十多年已经开发出许多种制备手性胺的方法,如羰基化合物或含C=N中间体的不对称还原ω-转氨酶(ω-TA)催化的转氨反应。但是目前大部分化学不对称合成方法的反应条件苛刻,ω-TA的转氨过程存在反应平衡等问题。级联反应具有反应时间短、材料成本低、消除反应平衡、减少有害或不稳定产物浓度等优势,特别是去消旋化体系,由于该工艺能从外消旋化合物中得到单一异构体,理论最大产率接近100%

研究内容

2022年12月6日,51白菜资讯主站王博教授课题组在美国化学会旗舰期刊《ACS Catalysis》上在线发表了题为“Deracemization of Racemic Amine Using ω-Transaminase and a Nickel-based Nanocatalyst”的论文,ACS Catal. 2022, 12, 15600−15608(DOI: 10.1021/acscatal.2c03362)。为达到将转胺酶共生的副产物-酮在酶催化体系条件下转变回外消旋胺基供体,课题组设计了一种新颖的单酶去消旋化外消旋胺的反应体系,该体系结合特别设计的Ni纳米催化剂(Ni-NPs)和ω-转氨酶催化的转胺反应结合,实现了高效的将系列外消旋胺去消旋化生成相应的单一异构体。

1. Ni纳米催化剂和ω-转氨酶结合的去消旋化体系(图片来源:ACS Catal.

工作的关键是将转胺酶催化选的共生副产物-酮在酶催化体系条件下高效的转变回外消旋胺基供体,因此设计和合成了系列金属-配体催化剂(Mn-L, Cu-L, Sn-L和Ni-L),筛选得到最佳催化剂(Ni-NPs)及底物浓度,对催化剂进行多手段表征,确定了催化剂结构如图2。

2. 催化剂制备方法(图片来源:ACS Catal.

接下来将系列羰基化合物的应用到Ni-NPs催化的体系中,结果如图3所示,相应的伯胺产率最高达99%,α-芳香伯胺产率52-97%(图3,产物1-14),脂肪族/杂环化合物产率67−94%(图3,产物13, 15-17, 28-32)。供电子基团(图3,产物2-5, 9, 10, 19, 20, 23, 26, 27)或吸电子基团(产物6-8, 11, 21, 22, 24, 25)在芳环的邻位、间位或对位处均能得到满意的结果。然而,在相同的反应条件下使用1-乙酰基萘时,产物12的产率较低至52%(图3,产物12)。此外,Ni-NPs对羰基的选择性高于C=C键(图3,产物30),反应没有观察到C=C的还原,目标产物胺的最高收率达到了令人满意的收率,接近理想值(如图3)。

Substrate scope for RA of carbonyl compounds. Conditions: ketone or aldehyde (1 mM), ammonia (4 mM), Ni-NPs (9 mol%) r.t., HEPES (50 mM, 10 mL, and pH = 8.2), H2 filled balloon (1 atm), and reaction time 40 h for ketone and 36 h for aldehyde, yields were determined by HPLC or GC.

3. 羰基化合物的还原胺化反应(图片来源:ACS Catal.

Ni-NPs催化的还原胺化反应ω-TA催化的转胺反应结合到一个反应体系中。使用1-苯基乙胺和丙酮酸作为初始底物,Cv-ω-TA-WT作为生物催化剂,初步评估了去消旋化级联体系(图4)。(R)-1-苯基乙胺(蓝色正方形)的产率随着时间的推移逐渐增加,(S)-1-苯基乙基胺(橙色六边形)的产率逐渐降低。通过构型反转,(S)-1-苯基乙胺变为(R)-1-苯基乙基胺,40小时后去消旋化过程完成,(R)-1-苯基乙胺的ee达到99.6%。

Conditions: 1-phenylethylamine, 1 mM; prochiral ketone (pyruvate), 0.6 mM; ammonia, 4 mM; Ni-NPs, 9 mol%; HEPES (50 mM), 10 mL, pH = 8.2; reaction time, 40 h; amount of enzyme (Cv-ω-TA WT, (S)-selective), 1.2 U; H2 filled balloon (1 atm); ee values were determined by chiral HPLC

接下来进行了去消旋化底物拓展,使用三种不同的α-酮酸和四种α-酮酰胺作为氨基受体,(S)和(R)构型的手性胺产率都可以达到91-99%,ee高达99%(表1,表2)

 

4. 1-苯基乙胺去消旋化的反应历程(图片来源:ACS Catal.

总之,该单酶去消旋化反应体系中,设计和合成了一种高效的Ni-NPs催化剂,在与ω-TA转氨条件结合的情况下,高效将系列为外消旋胺进行去消旋化反应,得到了系列高光学纯度的单一手性胺异构体与传统的酶催化的去消旋化反应比较具有很大的低成本优势及潜在的规模应用潜力。论文外审专家对该论文工作评价为独一无二(Unique)和高度重要Highly impottant)。

该工作得到国家自然科学基金(21868011)、国家重点研发计划(2017YFC1103800)、51白菜资讯主站山海英才人才项目的资助,王博教授为该论文的唯一通讯作者

ACS Catalysis是美国化学会的旗舰期刊,被公认为国际化学领域的顶尖杂志之一,目前影响因子为 13.700。主要刊登催化领域高水平的研究成果,属于化学学科Top期刊,中科院1区期刊。

论文链接:

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscatal.2c03362

 

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